پس از سقوط پارس، اسکندر به سوی شمال به حرکت درآمد و پس از سر و سامان دادن به کارتپورستان(طبرستان)، در صدد تسخیر ممالک شرقی ایران بر آمد. نخست عازم گرگان شد، ولی پیش از عزیمت بدان جا سپاه خود را به سه قسمت تقسیم کرد. در زادراکَرت(استرآباد کنونی) سه دسته سپاه مقدونی به هم پیوستند.
اسکندر سپس از گرگان به پارت و هرات رفت و بعد به زرنگ (سیستان)، رُخَج و بالاخره در سال ۳۲۸ پیش از میلاد وارد بلخ شد. اسکندر این راه را به دنبال بسوس قاتل داریوش سوم طی کرده بود. ولی در آنجا به او خبر دادند که بسوس از آن شهر گریخته و از جیحون نیز گذشته است. پس ” اس پی تامن” سردار ایرانی و سرکردۀ سواران ایرانی سغد را مامور دستگیری وی کرد. بسوس به زودی گرفتار شد و در همدان به دار آویخته شد. اسکندر پس از عبور از جیحون به مرگند(سمرقند امروزی) رفت، از آنجا تا رود جیحون تاخت و به جایی رسید که کوروش بزرگ شهری بنا نهاده بود. اسکندر نیز در کنار جیحون شهری بنا کرد که اسکندریۀ اقصی نامیده شد. در این هنگام به اسکندر خبر دادند که اس پی تامن سر به طغیان برداشته و سکاها را به یاری طلبیده است. پادشاه مقدونی پس از تحمل زحمت های فراوان او را شکست داد، به دنبال این شکست، سکا ها نیز سر فرماندۀ یاغی را از تن جدا کرده آن را زد اسکندر فرستادند.
اسکندر در سال ۳۲۷ پیش از میلاد در باختر با رکسانا دختر یکی از امرای سغد به نام اگسارتیس ازدواج کرد و چون لوازم سفرش فراهم آمده بود، از راه کوه های هندوکش عازم هند گردید. شمار سپاهیان او به ۱۲۰ هزارنفر می رسید. نخست از پلی که بر روی سند ساخته شده بود گذشت و به شهر تاکسیلا در پنجاب وارد گردید و مورد استقبال شاه و اهالی قرار گرفت. سپس به سوی رود هوداسپس(رود جیلم امروزی) عزیمت کرد. در آن جا پروس پادشاه هندی با فیل های جنگی و نیرویی مرکب از ۳۰ هزار جنگاور در برابر وی قرار گرفت، در حالی که گذشتن از رود نیز کاری بس دشوار می نمود. اسکندر با مشکلات فراوان و به هر ترتیبی که بود از رود گذشت. ولی رو به رو شدن با فیل های جنگی، تلاش سربازانش را بی نتیجه می کرد. اسکندر با توجه به فزونی شمار سپاهیانش بر تعداد افراد پروس، دستور داد گروهی از جانب راست بر او حمله برده با گرفتن پشت سرِ سپاه هندی، خصم را در تنگنا قرار دهند. با همۀ این ها، پروس مردانه می جنگید و فیل ها بر مقدونیان زیان های بسیار وارد آوردند. سرانجام پروس به اسارت در آمد و نبرد با پیروزی اسکندر پایان پذیرفت این جنگ در سال ۳۲۹ پیش از میلاد اتفاق افتاد و این تنها جنگی بود که بیش از همۀ نبرد ها بر سپاه اسکندر صدمه وارد آورد.
سرانجام کار اسکندر و مرگ او
پس از آن که اسکندر به طرف رود حیفا(رود بیس امروزی) رفت و چون بدانجا رسید، آگاهی یافت که اگر از آنجا دورتر برود، با پادشاهی رو به رو خواهد شد که خود او از پروس نیرومندتر و شمار فیلانش از تعداد فیل های پروس افزون تر است. اسکندر با آگاهی از این حقیقت تن به خطر نداده و به سوی قلب ایران حرکت کرد. در کنار رود دجله به دستور اسکندر کشتی هایی ساختند که هریک برای هشت هزار نفر جا داشت. پس از اتمام کار کشتی ها به سربازان خود دستور داد به سوی ایران بازگردند و خود نیز از راه زرنگ (سیستان امروزی) رهسپار گردید، به کرمان و پارس رفت و سپس به همدان و شوش رفت، در بابل کارهایی انجام داد و سپس در اثر تبی که از باتلاق های بابل بر او مستولی شده بود و بنا به روایتی دیگر با زهری که آنتی پاتر به او داد، در ۳۲ سالگی و در اوج جوانی در سال ۳۲۳ پیش از میلاد چشم از جهان فرو بست.
داوری درباره اسکندر
اگر لشکرکشی های بی خاصیت را، کشته شدن صدها هزار نفر بی گناه را و ویرانی های زیادی را که اسکندر به بار آورده است به حساب نیاوریم، او واقعا مردی بزرگ بود، زیرا او در هیچ میدانی شکست نخورد پیداست که فرمانروایی اسکندر در تغییر مسیر تاریخ ایرانیان بسیار تعیین کننده بوده است. با این همه، در نگاهی کوتاه که به سرگذشت سلوکیه، جانشینان اسکندر خواهیم انداخت، خواهیم دید که تاریخ ایران با بر آمدن اشکانیان خیلی زود دوباره مسیر اصلی و ایرانی خود را یافت و دیری نپایید که از آن همه هیاهویی که اسکندر به راه انداخته بود چیزی بر جای نماند.